本故事發(fā)生在清朝末年，靖王爺（徐連升 飾）為救愛(ài)女（朱亞娜 飾）性命，不得不病急亂投醫(yī)，找來(lái)了滄州的鄉(xiāng)下郎中喜來(lái)樂(lè)（李保田 飾）。沒(méi)想到被宮里太醫(yī)王天和（杜雨露 飾）斷為絕癥的格格，喜來(lái)樂(lè)竟用奇招救活。喜來(lái)樂(lè)本是與世無(wú)爭(zhēng)，根本不想留在京城這個(gè)是非之地，但天意弄人，靖王爺不但用計(jì)把他留下，更是把他全家老小和滄州的“一笑堂”搬來(lái)京城。從此一向目中無(wú)人的王太醫(yī)就與喜來(lái)樂(lè)結(jié)下了梁子，屢屢對(duì)喜來(lái)樂(lè)暗下毒手。命大的喜來(lái)樂(lè)不僅每每躲過(guò)暗算，更是憑借自創(chuàng)的偏方怪招在京城獲得了神醫(yī)的名號(hào)。靖王爺為了讓喜來(lái)樂(lè)安心留在京城，更是把他在滄州的老相好寡婦賽西施（沈傲君 飾）和她的店“食為天”搬到了“一笑堂”的對(duì)面。喜來(lái)樂(lè)愛(ài)吃醋的老婆胡氏（梁麗 飾）本就是個(gè)不好惹的母老虎，賽西施的到來(lái)，更是惹得他們?nèi)颐刻祀u犬不寧。喜來(lái)樂(lè)的名氣越來(lái)越大，甚至得到了皇帝和慈禧的賞識(shí)，王太醫(yī)也加緊了陷害他的腳步，前方等待喜來(lái)樂(lè)一家人的究竟是什么呢？